Телеграм канал «Science & Health Writing»

Снова про препараты для похудения. На этой неделе опубликовали результаты двух интересных исследований, где изучали, что будет с людьми, которые прекращают их прием. ✅ Одна из таких групп — беременные женщины. Агонисты рецепторов GLP-1, то есть семаглутид и его собратья, противопоказаны во время беременности, в основном из-за того, что мало данных об их влиянии на плод, еще и на животных некоторые эксперименты показывают вред. В новом исследовании ученые сравнили две группы беременных женщин: одни никогда не принимали такие препараты, а другим их отменили до беременности или на ранних сроках. У всех женщин перед беременностью был избыточный вес — средний ИМТ около 36. Получилось, что те, кто принимал лекарства для похудения, к родам набрали в среднем на 3,3 кг больше. Кроме того, у них был выше риск преждевременных родов и некоторых осложнений беременности, в частности гестационного сахарного диабета. По сути, происходит то же, что и с другими людьми после отмены этих препаратов: к большинству возвращается как минимум часть сброшенного веса вместе с рисками метаболических нарушений. Недостаток исследования: неизвестен вес женщин, принимавших лекарства, до того, как они начали это делать. Вероятно, у них было больше лишнего веса, без препаратов они бы не похудели, а значит, могли столкнуться с еще большими осложнениями беременности. По-хорошему, надо учесть массу тела женщин до начала лечения и сравнивать их с группой такого же веса, а не того, которого они достигли после похудения. С беременными женщинами есть и более раннее исследование этого же года. Там не оценивали набор веса, смотрели только данные по осложнениям беременности. Оказалось, что их риск, наоборот, снизился в группе женщин, принимавших до нее агонисты рецепторов GLP-1. Но снижение риска небольшое, а данные в базе TriNetX, которую использовали ученые, неоднородные, поэтому все это требует проверки. ✅ Вторая статья — повторный анализ данных о людях, которые перестали принимать тирзепатид. Он похож на препараты группы семаглутида, но действует еще и на рецепторы GIP. Все участники исследования использовали тирзепатид 9 месяцев вместе с коррекцией питания и физическими упражнениями. Потом одна половина продолжила в том же режиме, а вторая стала получать плацебо — и, вполне ожидаемо, почти все, кто в нее попал, снова набрали вес, несмотря на изменения образа жизни. Из интересного: те, кто потерял больше килограммов, лучше сохраняли вес, чем люди с незначительными или средними результатами. Набрали больше сброшенного 9% участников, только 4% удалось продолжать терять вес после отмены препарата. У тех, кто набрал больше четверти потерянного ранее веса, также ухудшились кардиометаболические показатели. Правда, артериальное давление повысилось у всех — конечно, в зависимости от количества набранного, но, похоже, тирзепатид сам по себе его снижает. 👉 Получается, все больше данных за то, что агонисты рецепторов GLP-1 и их родственники — препараты в основном для постоянного приема, как статины или таблетки от гипертонии.

Почитала о том, почему фармкомпания Novo Nordisk не стала продлевать клинические испытания семаглутида для лечения болезни Альцгеймера. Его действие изучали в двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях, где участвовало почти 3800 человек, за которыми наблюдали два года. Хотели еще год, но уже стало понятно, что препарат сработал не лучше плацебо. Наверное, это было ожидаемо. Есть данные в пользу того, что семаглутид и аналогичные лекарства должны быть эффективны для профилактики деменции, в том числе за счет контроля диабета, который сам по себе повышает ее риски. Но если симптомы уже развились — как у участников исследования — не ясно, каким образом семаглутид должен был обратить их вспять. Одной из теорий было подавление нейровоспаления, но болезнь Альцгеймера уже пробовали лечить противовоспалительными препаратами — не вышло. Представители компании в пресс-релизе так и пишут, что должны были это изучить, несмотря на низкую вероятность успеха. Ведь других эффективных лекарств от болезни Альцгеймера нет (а еще, если бы семаглутид все-таки сработал, Novo Nordisk снова стала бы самой финансово успешной фармкомпанией в мире). Несмотря на то, что препарат не замедлил прогрессирование заболевания, он улучшил показатели биомаркеров. Каких и как — неизвестно, пока полная информация не опубликована. В описании исследований указано, что должны были оценивать ряд биомаркеров плазмы крови и спинномозговой жидкости. Вероятно, влияние препарата на них тоже было не очень значимым. Например, антиамилоидные моноклональные антитела против болезни Альцгеймера вроде доканемаба тоже работают не сильно лучше плацебо, но влияют на уровень бета-амилоида и уменьшают количество амилоидных бляшек в мозге. Этого хватило для одобрения FDA — хотя у них и статистически значимый эффект улучшения когнитивных функций все-таки тоже был. Интересно, что недавно семаглутид также изучали в качестве средства от депрессии. Результаты оказались отрицательными — психиатрического препарата из него тоже не вышло.

​​В науке тоже есть тренды: чем популярнее тема, тем больше денег выделяют на ее изучение и тем больше исследований. Правда, популярность не всегда коррелирует с практической значимостью. Пример: связь изменений микробиома с аутизмом. В журнале Neuron вышла убедительная критическая статья о том, что доказательств ее существования нет. ✅ Связь между микробиотой и аутизмом показана в исследованиях на грызунах. Но тут встает вопрос о пригодности мышиных моделей для изучения РАС. Нет поведенческих тестов, которые позволяли бы точно определить, что мыши страдают чем-то похожим. Также есть проблемы с моделированием на них микробиома человека. ✅ У высокоцитируемых исследований на людях, показывающих различия микробиоты детей с аутизмом и без, множество недостатков. Самый явный: отсутствие гипотез о том, какие именно параметры микрофлоры связаны с РАС. Это создает условия для ложноположительных результатов. Проще говоря, микробиом можно изучать с разных сторон, например, исследовать разные соотношения микробов и показатели их разнообразия. Если у исследователей нет гипотезы, которую они проверяют, можно провести множество тестов и выбрать те, что что-то покажут. Плюс маленькие выборки — до 43 человек, что усугубляет проблему. Даже для факторов с известным влиянием на микробиом для выявления заметных эффектов требовались сотни образцов, а небольших — тысячи. В такой ситуации нужно еще больше. ✅ Неудивительно, что результаты исследований противоречивы. Некоторые показывают отличия, но они не повторяются в других исследованиях, либо там обнаруживается противоположная ситуация (это видно на картинке). При этом любая закономерность считается подтверждением теории микробиома. ✅ Есть несколько работ с более крупными выборками — до 800 человек с РАС. Но там все те же проблемы. Например, одно исследование показывает, что микробиом людей с аутизмом беднее, другое, что, наоборот, богаче. ✅ Еще одна проблема — размер эффекта. Там, где его оценивали, аутизм «отвечал» максимум за 3—5% различий в микробиоме. Немного, если рассчитывать, что его починка может лечить симптомы. ✅ Микробиом может существенно различаться между семьями. Чтобы учесть это, нужно сравнить людей с РАС со здоровыми братьями и сестрами. В двух таких исследованиях особых различий не нашли. А одно показало, что единственная связь между аутизмом и микробиотой объясняется пищевым поведением: люди с аутизмом избирательны в еде. Этим же можно объяснить и то, что у них чаще бывают проблемы с ЖКТ. ✅ Состояние людей с аутизмом улучшилось после трансплантации кала, но только в небольших экспериментах без плацебо-контроля. В самом цитируемом из таких участвовало всего 18 человек. При этом единственное плацебо-контролируемое исследование никакого эффекта не показало. Также не было эффекта от пробиотиков — об этом говорит несколько метаанализов. 👉 Авторы статьи считают, что в этом случае результаты разных исследований представляют как своего рода квазирепликацию — детали различаются, но что-то обнаружено. На самом деле каждое из них — пример невоспроизводимости результатов предыдущих. Еще они отмечают, что микробиом кишечника также связывают с риском большого количества состояний: депрессии, тревожности, СДВГ, ОКР, шизофрении, болезней Паркинсона и Альцгеймера, ожирения и многих других. Учитывая, что в большинстве этих исследований использовали одни и те же методы, вероятно, у них такие же недостатки. Тем, кто хочет дальше изучать тему, стоит повысить требования к качеству исследований — так сделали генетики после того, как первая волна поиска ассоциаций между генами и разными состояниями оказалась пустой тратой времени и денег, а область была перегружена ложноположительными результатами.

​​Подборка интересного 🧠 В BMJ вышел систематический обзор систематических обзоров все о том же: о влиянии приема парацетамола во время беременности на развитие расстройств аутистического спектра, а заодно и СДВГ. Убедительных доказательств такой связи ученые ожидаемо не нашли. При этом рассматриваемые систематические обзоры, наоборот, в основном предполагали положительную связь. Однако они не учитывали качество исследований, в частности контроль других факторов, которые могли повлиять на развитие детей. Это, например, генетическая предрасположенность и хронические заболевания матери. Если интерпретировать данные с учетом поправки на семейные факторы, в том числе сравнивать состояние братьев и сестер, связь между приемом парацетамола и риском аутизма или СДВГ исчезает, как и было показано ранее в нескольких качественных исследованиях. 🕺 Небольшое, но, наверное, полезное рандомизированное исследование для тех, у кого есть стол для работы стоя. От болей в спине лучше помогает чередование сидячего и стоячего положения в соотношении 30 к 15 — то есть полчаса сидим, четверть часа стоим. Это эффективнее, чем вставать и садиться, ориентируясь на ощущение дискомфорта. При этом участники не стали хуже концентрироваться на задачах, несмотря на то, что чаще прерывались. 👶 В 1950 году 23% детей во всем мире умирали в возрасте до пяти лет. С тех пор средний уровень мировой детской смертности снизился до 3,6%. Для разных стран этот показатель отличается. Например, в России он 0,53%, а в Нигерии и Сомали — более 10%. В абсолютном выражении число детских смертей также сократилось. В 1950 году умерло 20 миллионов детей, в 2000 году в два раза меньше. А к 2024 году это число уменьшилось еще вдвое.

Прочитала, что ученый Лукас Харрингтон, специализирующийся на редактировании генов, привлек 30 млн $ инвестиций в свою компанию Preventive. Она будет заниматься модификацией ДНК эмбрионов для предотвращения генетических болезней. На сайте компании пишут, что пока цель — определить, можно ли делать это безопасно. Харрингтон обещает отказаться от идеи, если окажется, что нет. По его подсчетам, стоимость «исправления» эмбриона — примерно 5000 $. Кроме Preventive, редактирование генома зародышевой линии изучают стартапы Bootstrap Bio и Manhattan Genomics. Соучредитель последнего — Кэти Тай, которая называет себя «биотехнологической Барби» и в 18 лет бросила университет, чтобы основать первую компанию. Вмешательства в ДНК эмбрионов запрещены в большинстве стран. Пока единственный, кто делал такое на практике — китайский ученый Хэ Цзянькуй. Он изменил один ген эмбрионов так, чтобы они стали устойчивыми к ВИЧ, и подсадил их двум женщинам. За это его посадили на три года. Об участницах эксперимента известно лишь то, что одна родила девочек-близняшек. По словам Цзянькуя, который уже вышел из тюрьмы и вернулся к работе, эти дети здоровы. Еще он ранее встречался с Кэти Тай, но потом они расстались. Редактирование генома зародышевой линии, возможно, поможет лечить наследственные заболевания вроде муковисцидоза, а некоторые и полностью искоренит, например болезнь Гентингтона. Но это только теоретически. В научной среде начинание, скорее, не поддерживают. В высокоцитируемой статье в Nature группа ученых приводит аргументы против, актуальные до сих пор. ✅ Технологии редактирования генома полезны для лечения многих заболеваний: от некоторых форм рака до гемофилии. Однако все методы, находящиеся на разных стадиях клинической разработки, связаны с изменением генетического материала соматических клеток. Например, для первой в мире такой терапии, одобренной в 2023 году, модифицировали ДНК кроветворных стволовых клеток. Изменение генома эмбрионов может использоваться не только для лечения заболеваний, но и в нетерапевтических целях, например, для улучшения внешности или повышения IQ детей. Такие нарушения этических норм могут помешать разработкам новых методов генной терапии с модификацией соматических клеток. ✅ Нежелательные изменения в ДНК, возможные при любом редактировании генов, в случае эмбрионов могут нести катастрофические последствия, так как способны затрагивать все клетки организма. Сейчас появились новые методы, которые точнее, чем технология CRISPR–Cas9, например прайм-редактирование, но их последствия ученые еще изучают. Кроме того, есть вероятность мозаицизма — это когда модификация ДНК произошла после деления исходного одноклеточного эмбриона на две клетки. В итоге организм будет «собран» из двух популяций клеток с разными вариантами генов, в том числе теми, что хотели исправить. То есть нарушение, которое собирались предотвратить, все равно может возникнуть. А еще последствия мозаицизма также непредсказуемы: он может привести к другим болезням или повлиять на развитие плода. ✅ Все последствия генетической модификации эмбриона нельзя предугадать до рождения ребенка. Мало того, проблемы могут проявиться только спустя годы, десятилетия и даже поколения, ведь изменения в ДНК будут передаваться потомкам. А обратить их вспять невозможно. Получается, риск слишком велик. При этом терапевтическая ценность низкая. Существуют более простые и безопасные способы профилактики рождения детей с наследственными болезнями, в частности ЭКО с генетическим профилированием эмбрионов перед имплантацией.

​​Семаглутид — действующее вещество «Оземпика» и «Вегови», похоже, снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний не только из-за потери веса. В «Ланцете» опубликовали еще один анализ результатов рандомизированного двойного слепого исследования с плацебо-контролем SELECT. В нем участвовали 17 000 человек старше 45 лет, с избыточным весом или ожирением и фактором риска сердечно-сосудистых катастроф, но без диабета. Ранее оно показало, что относительный риск инфарктов, инсультов и сердечных смертей в группе, принимающей семаглутид, снизился на 20%. А новый анализ говорит, что он снизился у всех таких участников, независимо от исходной массы тела и того, сколько килограммов они потеряли. Если бы риск уменьшался из-за изменений веса, этот эффект был бы заметнее у людей с самым выраженным ожирением и тех, кто похудел сильнее всего, но такого не было. Наблюдалась связь снижения риска с уменьшением окружности талии, но ей можно объяснить только треть положительного влияния препарата на здоровье сердца. В блоге Data for Health профессор Оксфордского университета Дженн Дауд приводит и другие аргументы в пользу того, что семаглутид сам по себе снижает риск сердечно-сосудистых катастроф. Например, есть исследования, показывающие, что он уменьшается еще до того, как люди начинают терять вес, то есть в первые месяцы и даже недели приема. Так, согласно данным, представленным на Европейском конгрессе по ожирению 2025 года, польза заметна уже через 20 дней. Авторы анализа в «Ланцете» объясняют это тем, что семаглутид и аналогичные препараты, помимо снижения веса, могут влиять на сердечно-сосудистую систему с разных сторон: 👉 улучшать функцию эндотелия, то есть внутренней выстилки сосудов, а это снижает риск атеросклероза и тромбозов 👉 блокировать системное воспаление, которое тоже считается ключевым фактором развития атеросклероза 👉 снижать артериальное давление и уровень холестерина в крови. 💊 Думаю, что в будущем мы все-таки увидим волшебную таблетку от всего с семаглутидом или тирзепатидом. В США, кстати, телемедицинские компании и некоторые блогеры уже давно рекламируют микродозинг препаратов от ожирения для всех людей как средство снижения разных метаболических рисков и даже улучшения когнитивных способностей. По их мнению, половина или четверть терапевтической дозировки кого угодно сделает худее и здоровее. Проблема в том, что малые дозы этих лекарств, еще и на людях без ожирения или диабета, никто не изучал. В лучшем случае они просто никак не подействуют. Я нашла и российских деятелей, предлагающих «индивидуальный подбор дозировки GLP-1 по протоколу голливудских звезд» — ссылку не дам, не просите. Правда, они честно пишут, что микродозинг работает только вместе с силовыми тренировками три раза в неделю, здоровым сном и правильным питанием (кажется, так можно и без инъекций обойтись).

​​Еще из Lancet — недавний анализ бремени рака в мире с прогнозами до 2050 года. ✅ Рак — по-прежнему вторая по распространенности причина смерти в мире после сердечно-сосудистых болезней. Растет и продолжит расти число случаев заболевания и смертей от него, особенно тех, что связаны с предотвратимыми факторами риска — в основном это объясняется старением населения. Показатели смертности от рака, стандартизированные по возрасту, за последние 20 лет снизились на почти 24%, но это касается только стран с высоким уровнем дохода. Там, где с доходом проблемы, они тоже растут. ✅ Чаще всего болеют раком молочной железы, легких, толстой кишки, желудка и простаты, а умирают от тех же типов, только место относительно безобидного (по сравнению с остальными) рака простаты занимает рак пищевода. ✅ Рак у детей от 0 до 14 лет — это 1—4% от всех случаев заболевания, в зависимости от страны, и 1% от всех случаев смерти из-за болезни. Самые распространенные типы: острый лимфобластный лейкоз и опухоли ЦНС. На долю подростков и молодых взрослых 15—39 лет приходится 7,7% случаев болезни и 4,6% смертей от нее. ✅ Около 42% смертей от рака связаны с предотвратимыми факторами риска. Большую роль играют поведенческие факторы — они перевешивают влияние окружающей среды и профессиональных вредностей. Как обычно, главные виновники: табак, алкоголь и нездоровое питание. При этом авторы обзора подчеркивают, что поведение людей тесно связано с тем, что их окружает, в том числе с экономическими факторами. Поэтому разнообразные вредные привычки опять же сильнее влияют на группы с низкими доходами. 👉 Карта с сайта The Global Cancer Observatory (GCO) — это показатели смертности от рака по разным странам. В России, например, ее уровень выше, чем в США и многих странах Европы, несмотря на то, что в последних раком болеют чаще. 👉 И еще небольшая статья про Ливан — это страна, где заболеваемость и смертность от рака растут быстрее всего. Например, смертность за последние 20 лет там увеличилась на 80%. Причины: курение и никаких мер его профилактики, отсутствие норм по загрязнению воздуха и ведению сельского хозяйства.