Телеграм канал 'Феерический нуклеофил'

Феерический нуклеофил


211 подписчиков
0 просмотров на пост

Канал про медицинскую химию, обзоры статей и сложные мемесы, немного душного обучающего контента, все как вы любите

Детальная рекламная статистика будет доступна после прохождения простой процедуры регистрации


Что это дает?
  • Детальная аналитика 250'321 каналов
  • Доступ к 109'929'012 рекламных постов
  • Поиск по 433'072'514 постам
  • Отдача с каждой купленной рекламы
  • Графики динамики изменения показателей канала
  • Где и как размещался канал
  • Детальная статистика по подпискам и отпискам
Telemetr.me

Telemetr.me Подписаться

Аналитика телеграм-каналов - обновления инструмента, новости рынка.

Найдено 5 постов

Про селективность на примере киназных ингибиторов

Ингибиторы фосфорилирующих киназ (КИ) - это одна из самых больших групп лекарственных молекул, около 100 молекул сейчас уже находятся на рынке и применяются в отношении широкого спектра опухолевых и аутоиммунных заболеваний. Такое разнообразие препаратов обусловлено тем, что механизмы возникновения заболеваний, будь то рак молочной железы или лейкемия, могут кардинально отличаться, опухоли мутировать, а химиотерапию часто необходимо подбирать индивидуально и согласно стадии заболевания.

Киназы, по-другому их еще можно назвать фосфотрансферазы, опосредуют перенос фосфатной группы от молекулы АТФ к некоторому, чаще всего белковому, субстрату. Механизм же ингибирования, то есть временного (или даже полного) выключения белка из биологического цикла, для КИ заключается в том, что КИ первого поколения (самая распространенная категория) мимикрируют под молекулу АТФ, связываются с киназой сильнее АТФ, но не имея в своей структуре легко отщепляемого фосфата - выступают в роли заглушки.

Самая большая сложность в разработке КИ кроется именно в том, что все киназы имеют в своей структуре АТФ-связывающий участок, более-менее одинаковый для всех киназ и практически идентичный внутри семейств. Если первые препараты (вроде иматиниба) могли себе позволить быть пан-киназными, то есть ингибирующими сразу много разных видов киназ, то новейшие препараты должны обладать свойством селективности.

Селективность - это способность препарат связываться исключительно с одной мишенью, реже с семейством мишеней. Проще говоря, активность препарата дожна быть во много раз выше в отношении одного белка, например, киназы, чем в отношении других.

Почему селективность так важна в современной разработке? Все очень просто, помимо негативных в онкологии или аиз, киназы выполняют еще жизненно важные функции в обычных клетках. Выключение ключевых киназ неселективным ингибитором приведет к гибели здоровых клеток, что с высокой вероятностью вызовет массу нежелательных побочных эффектов у пациентов. Можно посмотреть подробнее, например, здесь.

Как же достичь селективности у КИ? Вот здесь уже нет однозначного ответа. При довольно большой схожести связывающих карманов, даже близкородственные киназы могут отличаться в определенных аминокислотах. Глицин или аланин, тирозин или фенилаланин? Новый hindge-связывающий мотив с необычным положением в кармане? На таких минимальных отличиях можно построить стратегию дизайна.

Из интересных кейсов могу отметить два Janus kinase ингибитора. Я недавно упоминал их в своей длинной телеге об ошибке выжившего.

В одном случае, был обнаружен необычный пиразолопиридоновый фрагмент, который был довольно специфически активен в отношении jak1 за счет именно хемотипа, а не только оптимизирующих модификаций.

В другом, авторы увидели необычную стабильность фосфорилирующей петли в X-ray структуре белка. Обычно эту петлю не получается достоверно увидеть и качественно закристаллизовать, так как в норме она очень подвижна. Тем не менее, в ходе исследования удалось обнаружить удивительное качество разрешенной структуры, что навело на мысль о стабилизирующей роли ингибитора, который, как бы, фиксировал петлю в пространстве. Авторам удалось выделить и воспроизвести структурную особенность ингибитора из кристалла в своих молекулах. Таким образом, гипотеза привела к разработке одного из самых селективных на данный момент ингибитора Jak1 киназы, AZD4205.
Кофеин с химической точки - это 1,3,7-триметилксантин, обладающий большинством drug-like свойств, делающих его потенциально привлекательным для создания лекарств на его основе. Он сносно растворяется, хорошо проходит мембраны клеток, его синтез и модификации давно и глубоко изучены. Метаболизируется в печени до параксантина и теобромина с теофиллином (N-деметилированием). Проходит ГЭБ, плацентарный барьер.

В чистом и не модифицированном виде кофеин обладает антагонистической активностью ~10 mkM в отношении всех 4 типов ARs. Есть данные и по другим мишеням, например, ингибирование фосфодиэстераз, активация рианодинового рецептора (внутриклеточный Ca-релизер).

Благодаря своей универсальности - модификации кофеина разрабатывали в качестве селективных антагонистов ко всем типам AR.

G-белок, ассоциированный с A1 и A3 ингибирует аденилатциклазу, что приводит к снижению цАМФ, снижению активности протеинкиназы A (PKA) и форсфорилирования цАМФ-зависимого элемент-связывающего белка (CREBP), нарушение функции которого клинически значимо при острой миелоидной лейкемии и других онкологических заболеваниях. Активация A2a и A2b приводит к повышению уровня цАМФ, активности PKA, PKC и увеличению внутриклеточного Ca2+.

В опухолевых тканях, а конкретно, в теплой и ламповой атмосфере tumor microenvironment, концентрация аденозина (и других иммуносупрессивных цитокинов) сильно выше, чем могла бы быть в нормальной ткани. Это своего рода защитный механизм опухоли, который позволяет ей снижать эффективность собственного иммунитета. К слову, на преодолении этой защиты, например, основан механизм работы anti-PD1 и anti-PD-l1 антител. Именно воздействие на пуринэргическую систему извне может усилить действие антител, таким образом, ускоряя выздоровление и увеличивая вероятность ответа на иммунотерапию.

В то время как под 1, 3 и 2b подтипы лекарственные лиганды еще разрабатываются, селективный антагонист A2a AR, истрадефиллин, получил в 2019 году аппрув от FDA для лечения “off” периодов болезни Паркинсона, то есть периодов ремиссии.

Судя по тому, как активно идут исследования CD73-ассоциированного пути в разрезе иммунотерапии опухолей, а также, как все более глубоко разматываются цепочки аденозиновых рецепторов, то производные кофеина мы еще увидим в качестве новых лекарств.
Web-страница:
Istradefylline
chemical compound
Кофеинчик

Признаюсь, я очень люблю кофе. Заказываю нетривиальные виды из экзотических стран, смотрю на обжарку, кислотность и вот это вот всё. Даже одно время вручную молол. Попытавшись найти статистику по тому, сколько в год выращивается и продается, я столкнулся с тем, что это какие-то гигантские цифры и адекватной посчитать это крайне сложно. К слову, моя экоактивная подруга недавно изучала этот вопрос с точки зрения бизнеса и окружающей среды.

Другой темой, близкой мне по аспирантуре, являются аденозиновые рецепторы (ARs), тоже связанные с кофе - одним из первых открытых соединений, которые достоверно связывается с ними, стал кофеин. Аденозиновые рецепторы и кофеин есть еще в одной моей любимой теме - нейродегенеративные заболевания. Мета-анализ свидетельствует о том, что есть статистически значимая корреляция между потреблением кофеина и снижением риска деменции и нейродегенеративных заболеваний. Большой и обстоятельный обзор производных кофеина в медхимии опубликовали в Jomc, так что го смотреть.
Web-страница:
Трóпами прóдакта
Про домашку по аналитике, свои с ней проблемы и кофе

Надо было взять продукт и проанализировать рынок, на который сейчас этот продукт ориентирован. Анализируя рынок, надо было посмотреть, на какие сегменты продукт сейчас не работает, но при этом мог бы: какие варианты масштабирования.

Моя проблема намбер ван.
Надо для начала выбрать продукт, о котором будет идти речь, описать его и «рынок чего оцениваем». Я в упор не понимала, что они от меня хотят! Серьёзно, я долгих четыре месяца раз за разом возвращалась к тому, что я не понимаю, как выбрать рынок.
Решение: просто возьми хоть что-нибудь! И начни его разбирать на маленькие кусочки. Абстрактно думать обо всём сразу не выйдет, всё равно надо взять что-то и начать работать с чем-то конкретным.

Я взяла свой любимый Pitcher. Просто так. Ребята однозначно крутые же, да? Но у них всего три (уже снова две, кстати) точки в Петербурге. Значит, куда-то масштабировать можно. Но куда? И что? Кофейню новую открыть в Москве или держать в меню комплексные обеды?

В…

Найдено 5 постов