Ретикулярные тромбоциты при ишемической болезни сердца: многомерный подход раскрывает протромботическую сигнализацию и новые мишени для терапии
Обоснование и цели
Ретикулярные тромбоциты (РТ), гиперреактивные и богатые РНК, ассоциированы с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и неоптимальным ответом на антиагрегантную терапию у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС). Однако лежащие в основе механизмы остаются малоизученными. Целью данного исследования была характеристика молекулярного и функционального фенотипа РТ при ИБС и оценка их потенциала в качестве терапевтических мишеней.
Методы
Ретикулярные и зрелые тромбоциты были выделены из крови пациентов с ИБС на основе содержания РНК и экспрессии CD41. Попарные сравнения РТ и зрелых тромбоцитов проводились для каждого донора. Данные транскриптомного профилирования (RNA-seq) были интегрированы с многомерной протеомикой (масс-цитометрия) и верифицированы на независимых когортах. Функциональные исследования, включая оценку агрегации (проточная цитометрия), тромбообразование in vitro, способность к адгезии и профилирование внутриклеточных фосфо-белков, оценивали влияние сигнальных путей PI3K и GPVI. Результаты систематизированы в открытом интерактивном веб-ресурсе Platlas.
Результаты.
У 95 пациентов с ИБС РТ, по сравнению со зрелыми тромбоцитами, демонстрировали повышенную экспрессию маркеров активации и обогащение протромботических сигнальных путей. Анализ RNA-seq выявил повышенную экспрессию транскриптов генов GP6, TBXA2R и VWF, новый вариант сплайсинга гена GPVI, а также специфичные для РТ некодирующие РНК, включая новые циркулярные РНК. Протеомные и функциональные анализы подтвердили усиление сигналинга через PI3K и GPVI, о чем свидетельствовали повышение фосфорилирования AKT, PI3K и SYK, а также увеличенная продукция активных форм кислорода. РТ проявляли повышенную агрегацию, адгезию и большую вовлеченность в формирование тромба, что было значимо снижено при ингибировании PI3K (LY294002) и GPVI (глензоцимаб).
Выводы.
Данное исследование впервые дает механистическое объяснение гиперреактивности РТ, раскрывая их уникальный молекулярный профиль и определяя ингибирование GPVI и PI3K в качестве перспективных мишеней для персонализированной антиагрегантной терапии у пациентов с ИБС и повышенным уровнем РТ.
По материалам: European Heart Journal, Volume 46, Issue 45, 1 December 2025, Pages 4901–4917, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf694